Al-Bader N, Vanier G, Liu H, Gravelat FN, Urb M, Hoareau CM, Campoli P, Chabot J, Filler SG, and Sheppard DC. (2010) Role of trehalose biosynthesis in Aspergillus fumigatus development, stress response, and virulence. Infection and Immunity 78:3007-3018.
: Trehalose는 세균, 식물, 곤충과 곰팡이에 의하여 만들어 지는 glucose의 비환원성 이탄당이다. 곰팡이에서 trehalose는 탄수화물의 저장고 역할을 하여 세포의 성장에 중요한 에너지원으로 사용된다. 또한 trehalose는 스트레스 대사물로서 다양한 환경적 스트레스나 영양분 결핍 상황에서도 세포가 견딜 수 있게 도움을 준다. Trehalose 합성은 우선적으로 hexokinase에 의하여 glucose가 glucose-6-phosphate로 변형되고, trehalose-6-phosphate synthase (Tps)는 UDP-glucose를 사용하여 이를 trehalose-6-phophate로 만든다. 이후 trehalose-6-phosphate phosphatase (Tpp)는 trehalose-6-phophate에서 인산기를 제거하여 최종적으로 trehalose를 생성한다. Trehalose가 에너지원으로 사용될 시에는 trehalase에 의하여 다시 glucose로 전환된다. 병원성 곰팡이인 C. albicans나 C. neoforamance는 한 개의 trehalose-6-phosphate synthase (Tps1)을 가지고 있으며 이는 균사의 성장, oxidative stress 반응과 virulence에도 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다. A. nidulans trehalose-6-phosphate synthase (TpsA)도 세포의 정상적인 성장과 높은 온도에서의 생존 및 oxidative stress 반응에 유사한 역할을 한다고 밝혀졌다. A, niger와 A. fumigatus는 두 개의 trehalose-6-phosphate synthase TpsA와 TpsB를 가지고 있으며 본 논문은 인체 병원성 곰팡이로 invasive aspergillosis를 유발하는 A. fumigatus에서 trehalose-6-phosphate synthase tpsA와 tpsB를 각각 또는 double disruption하여 성장, 스트레스 반응과 virulence에 대하여 조사하였다. TpsA와 TpsB는 redundant한 역할을 하였으며 double deletion 돌연변이체 ΔtpsAB는 다른 곰팡이의 Δtps1과 유사하게 glucose나 fructose를 탄소원으로 하는 배지에서 germination이 매우 지연되었다. 또한 50oC의 온도에서 야생주와 달리 ΔtpsAB는 자라지 못하였고 oxidant stress에 민감한 형질을 나타내었다. 저자들은 A. fumigatus가 인체에 감염시에 oxidative stress나 영양 빈곤 환경에 놓이게 되어 ΔtpsAB는 virulence가 약화되거나 결여될 것으로 추정하였다. 하지만 놀랍게도 ΔtpsAB를 쥐에 감염하였을 시 야생주나 ΔtpsAB::tpsA+ 대조구보다 hypervirulent 하였다. 이러한 결과는 C. albicans나 C. neoforamance에서 Δtps1 돌연변이체가 hypovirulent한 결과와는 상반되는 것이었다. 저자들은 ΔtpsAB 균주에서 cell wall의 변형과 함께 macrophage와의 접촉이 상당히 줄어든 것을 확인하였고 ΔtpsAB의 hypervirulent 현상은 ΔtpsAB 균주가 macrophage의 phogocytosis를 상대적으로 잘 피한 결과로 해석하였다. Trehalose 합성 결여가 cell wall 합성에 어떻게 영향을 주는지는 밝혀진 바 없으나 ΔtpsAB에서 glucan synthase로 추정되는 aga3의 발현이 감소하였고, Δaga3 역시 ΔtpsAB와 유사하게 hypervirulent한 형질을 나타내었다. 사람에는 trehalose 합성 경로가 없어 trehalose 합성에 관여하는 유전자들은 매우 좋은 항진균제의 traget으로 생각되어 왔으나 본 논문으로 인하여 trehalose 합성 경로를 traget으로한 항진균제의 개발에 조심스러운 접근이 요구되었다.
