Morrow CA, Valkov E, Stamp A, Chow EWL, Lee IR et al. (2012) De novo GTP biosynthesis is critical for virulence of the fungal pathogen Cryptococcus neoformans. PLoS Pathogens 8(10): e1002957.
: 곰팡이 감염 질병은 진균이라는 곰팡이의 특성 상 fungal cell-specific target을 찾기 어려웠다. 이에 숙주인 인간과 곰팡이 모두에게 잘 알려져 있지만, 곰팡이에서는 다르게 이용되는 target을 찾는 대안 연구가 이루어지고 있고, purine metabolic pathway가 이러한 예 중 하나이다. Purine이 풍부한 비둘기 분변과는 다르게, 인간의 중추신경계의 환경에선 purine synthesis가 C. neoformans의 생존에 중요할 수 있다. 이에 본 연구는 새로운 GTP biosynthesis가 중추신경계 감염과 숙주 내 생존에 주요한 경로이며 우회 경로는 그렇지 않다는 사실을 밝혀냈다. 주요 경로인 Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH)과 우회 경로인 phosphoribosyltransferase (PRTase) 유전자의 knockout 균주를 최소영양분배지에 배양하여, 표현형 분석을 통한 병독성 인자들의 저해 유무를 연구했다. 또한 C. elegans와 mouse 생존 실험을 통해 IMPDH변이 균주가 최소배지에서 감염성이 저해됨을 증명했다. 또한 Cryptococcus 종들은 IMPDH 저해제인 mycophenolic acid에 민감하게 반응하였다. 그 중 C. gattii BGIV molecular type의 균주가 MPA에 대한 저항성이 있다는 것도 추가로 발견하였다. 이에 IMPDH의 분자적인 분석을 병행하였다. 이번 연구는 Cryptococcus가 숙주 내에서 생존하기 위해 이용되는 경로를 차단하는, 새로운 접근 방식을 제시하였다. GTP biosynthesis야 말로 병독성 인자들을 발현시키고 발병을 일으키는 주요 경로임을 알아냄과 동시에, 밝혀낸 IMPDH의 구조적 이해와 Cryptococcus IMPDH의 특이성, 또 새로운 antifungal drug target로서의 가능성을 시사하였다. 앞으로 IMPDH를 target하는 새롭고 효과적인 저해제의 발견이 병원성 곰팡이 감염증 치료에 획기적으로 기여할 것이라 생각된다.
